USHER1F

PESQUISA USH1F

GENE: PCDH15
ANO DE IDENTIFICAÇÃO: 2001

Cada projeto de pesquisa listado abaixo incluirá como está os estudos clínicos (clique aqui para saber mais sobre os diferentes estágios na pesquisa continua). Aqui indicamos onde este projeto se enquadra ilustrando seu progresso no sentido de alcançar pessoas vivendo com a síndrome de Usher, conforme as referências citadas.

TAXA DE PROGRESSÃO DA DEGENERAÇÃO RETINIANA RELACIONADA AO PCDH15 NA SÍNDROME DE USHER 1F (RUSH1F)

Pesquisa básica e translacional

O Usher 1F Collaborative, uma organização familiar sem fins lucrativos e a Fundação Fighting Blindness estão fazendo parceria para lançar um estudo de história natural, “Taxa de Progressão da Degeneração Retininiana Relacionada a PCDH15 na Síndrome de Usher 1F (RUSH1F)”. A Marjorie C. Adams Trust fornecerá financiamento adicional para o estudo. Este estudo de história natural acompanhará 40 indivíduos com USH1F por quatro anos. Seu objetivo principal é identificar medidas de resultados em indivíduos com a mutação PCDH15 que causa USH1F. Essas medidas de resultados podem ser usadas em futuros ensaios clínicos. O Jaeb Center for Health Research em Tampa, Flórida, é o centro coordenador. A Dra. Katarina Stingl, da Universidade de Tübingen, na Alemanha, atuará como coordenadora do estudo. O estudo começou a inscrever participantes em maio de 2021.  

MODELO DE PEIXE-ZEBRA PARA USH1F

Estudo pré-clínico

 

Monte Westerfield, Ph.D.: 
Instituto de Neurociência da Universidade de Oregon.
Westerfield e sua equipe do Instituto de Neurociência e Departamento de Biologia da Universidade de Oregon estão se concentrando na criação de modelos de peixe-zebra de múltiplas mutações da síndrome de Usher, incluindo USH1F. O Usher 1F Collaborative financiou a criação de um modelo de peixe-zebra com a mutação USH1F R245X que é transportado por aproximadamente 2% das pessoas com ascendência judia Ashkenazi. Westerfield e sua equipe, incluindo Jennifer Phillips, Ph.D. agora estão começando os testes de drogas no peixe-zebra que têm potencial para interromper ou retardar a progressão da perda de visão. 

MODELO DE CAMUNDONGO COM USH1F

Estudo pré-clínico

Zubair Ahmed, Ph.D.: 
Escola de Medicina da Universidade de Maryland.
Ahmed e sua equipe da Universidade de Maryland desenvolveram um modelo de camundongo da mutação USH1F mais comum. Eles agora estão usando o modelo de camundongo para testar potenciais terapias genéticas. Além disso, em colaboração com o Dr. Westerfield, eles também estão testando terapias medicamentosas. Ele também está trabalhando para desenvolver um minigene para a substituição do gene USH1F.

 

TERAPIA GÊNICA PARA USH1F

Estudo pré-clínico

 

Edwin Stone, MD, Ph.D.:
University of Iowa
Stone e sua equipe na University of Iowa estão trabalhando para desenvolver uma cura para USH1F junto com outros tipos de retinose pigmentar. Eles estão trabalhando para interromper a degeneração da retina adicional de USH1F por meio da substituição de genes e para reparar células fotorreceptoras da retina danificadas com novas células feitas das células da pele do próprio paciente. Comprovar segurança e a eficácia é o objetivo desse ensaio clínico.

 

 

TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO GÊNICA PARA USH1F

Pesquisa básica e translacional

 

Livia Carvalho, Ph.D.: 
University of Western - Austrália
Carvalho e equipe da University of Western - Austrália estão colaborando com Zubair Ahmed Ph.D, da University of Maryland para desenvolver terapia de substituição gênica para USH1F. Ela desenvolveu uma terapia de substituição de genes de vetor duplo, que. Dr. Ahmed. está testando a eficácia no modelo de camundongo USH1F. 

 

 

DESENVOLVENDO UM SISTEMA SPLIT DUAL VECTOR PARA SUBSTITUIÇÃO GENÉTICA

Pesquisa básica e translacional

 

Leah Byrne, Ph.D.: 

Foundation Fighting Blindness da Universidade de Pittsburgh
Vencedora do Prêmio de Pesquisa Individual Byrne e a equipe da Universidade de Pittsburgh estão desenvolvendo um sistema de vetor duplo de divisão de genes para substituição de genes. Sua abordagem única aumenta a eficiência da coinfecção do vetor viral, aumentando a eficácia da grande expressão de genes. Depois de concluído, Zubair Ahmed Ph.D. irá testar seus vetores quanto à eficácia no modelo de camundongo USH1F. 

 

 

DESENVOLVIMENTO DE VÁRIAS ABORDAGENS PARA TERAPIA GÊNICA PARA USH1F

Pesquisa básica e translacional

 

David Corey, Ph.D.: 
Harvard Medical School
Corey e sua equipe na Harvard Medical School passaram anos estudando a protocaderina 15, o gene USH1F, em relação à audição. Decidiram prosseguir pesquisas sobre o tratamento da perda de visão de USH1F após participar do simpósio de pesquisadores de maio de 2017 da Usher 1F Collaborative. Dr. Corey e sua equipe estão trabalhando em três abordagens para a terapia genética: minigenes, genes divididos e edição de genes. Ele começou a testar a eficácia dos minigenes no peixe-zebra do Laboratório Westerfield. 

 

 

EDIÇÃO DE GENES PARA USH1F

Pesquisa básica e translacional

Alex Hewitt, Ph.D.: 
Centre Eye Research - Austrália
Hewitt e a equipe do Centre Eye Research - Austrália (CERA) obtiveram uma bolsa do governo australiano para apoiar sua pesquisa USH1F. Utilizando esse dinheiro, ele está trabalhando na edição de genes para tratar com eficácia a perda de visão de Usher 1F.

FUNÇÃO DA PROTEÍNA PCDH15 DA SÍNDROME DE USHER NA MANUTENÇÃO DE FOTORRECEPTORES

Pesquisa básica e translacional

 

Vincent Tropepe Ph.D .:
Universidade de Toronto
Vincent Tropepe e seu laboratório investigam como a neurogênese contribui para a geração e manutenção da diversidade de células nervosas regionais ao longo da vida. Dr.Tropepe recebeu financiamento do Fighting Blindness Canada  para realizar pesquisas usando peixe-zebra para estudar Usher 1F.

 

 

NOTÍCIAS CIENTÍFICAS

DE EVENTOS RELACIONADOS

À SÍNDROME DE USHER - USHER1F

 

NOTÍCIAS THE 2021 USHER INFO SCIENTIFIC SYMPOSIUM - online - PARIS

06 a 09 de outubro de 2021

 

DISFUNÇÃO RETINIANA PROGRESSIVA E MODALIDADE TRANSLACIONAL DO TIPO DE CAMUNDONGO USH1F

Sehar Riaz1, Saumil Sethna1, Todd Duncan2, T. Michael Redmond2, Saima Riazuddin1, Zubair M. Ahmed1

1 Otorrinolaringologia Cirurgia de Cabeça e Pescoço, University of Maryland, School of medicine, Baltimore, MD, Estados Unidos

2 Natl. Eye Inst., Bethesda, MD, Estados Unidos

 

A síndrome de Usher tipo 1 (USH1) é caracterizada por surdez congênita, ausência do sistema vestibular e degeneração retiniana progressiva com a idade. Aqui descreve fenotipagem ocular e anormalidades celulares associadas em um modelo de camundongo USH.

 

Os camundongos PCDH15R250X foram gerados usando a tecnologia CRISPR / Cas9. A função retiniana avaliada por eletrorretinografia (ERG) e a integridade da estrutura foi avaliada via tomografia de coerência óptica (OCT). Marcação imunofluorescente seguida por alta resolução e a imagem confocal foi realizada para análise de expressão. Estratégia de resgate incluiu a distribuição de retinóides exógenos por meio de injeções intraperitoneais.

 

Os resultados mostraram que a deficiência de PCDH15 causa déficits visuais precoces, conforme avaliado por ERG, como em pacientes USH1F. Com a ERG mostrou amplitudes atenuadas das ondas A e B, enquanto a histologia e o OCT não mostraram degeneração retiniana atenuada em idades precoces. No nível molecular, acharam os fotorreceptores com uma localização incorreta de arrestina e transducina e ciclo escuro de proteínas em camundongos mutantes. Também encontraram níveis reduzidos de ciclo retinoide visual específico das proteínas de RPE, RPE65 e CRALBP, e níveis reduzidos de cromóforos retinóides. Próximo da visão favorável, foi aplicada uma única injeção intraperitoneal de 9-CIS retiniana exógena, um análogo de amplitudes de ERG 11-CIS retinianas e com isto, obteve melhoras em camundongos mutantes.

 

Os resultados mostraram que os mutantes PCDH15R250X recapitulam o déficit visual de p.Arg245* no fenótipo humano. A avaliação funcional revelou um papel duplo para a protocaderina-15 em fotorreceptores e RPE. As descobertas atuais apóiam um papel para o ciclo retinoide da disfunção visual em camundongos mutantes PCDH15R250X que sugere uma base para um ensaio clínico e o FDA (Food and Drug Administration – Estados Unidos) aprovou esse retinóides para preservar a visão em pacientes USH1F.

Fonte: http://pro.usherinfo.fr/watch-the-2021-usher-info-vod/

 

 

A TERAPIA GÊNICA "MINI-PCDH15" RESGATA A AUDIÇÃO EM UM MODELO DE CAMUNDONGO DA SÍNDROME DE USHER TIPO 1F

Maryna V Ivanchenko1, Daniel M Hathaway1, Alex J Klein1, Xudong Wu1, Cole Peters1, Eric Mulhall1, Kevin T Booth1, Olga Strelkova2, Pedro De-la-Torre2, Marcos Sotomayor3, Artur Inzhykulian2, David P. Corey1

1 Departmento de Neurobiologia, Harvard Medical School, Boston, Estados Unidos

2 Departmento de Otorrinolaringologia Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Massachusetts Eye and Ear, Harvard Medical School

3 Departamento de Química e Bioquímica, The Ohio State University

 

Mutações em PCDH15 causam síndrome de Usher tipo 1F (Usher1F), que se manifesta como surdez congênita profunda, falta de equilíbrio e cegueira progressiva. Camundongos sem PCDH15 são surdos e têm um grave déficit de equilíbrio. A adição de genes na cóclea ou na retina é uma estratégia terapêutica atraente; no entanto, a sequência de codificação PCDH15, em 5,8 kb, é muito grande para um único AAV.

 

Portanto, foi projetado mini-PCDH15s excluindo até cinco repetições extracelulares. Para avaliar o direcionamento à membrana plasmática e a ligação ao CDH23, testaram em um código celular HEK293. A microscopia de imunofluorescência e o MEV imunogold mostraram que eles foram para a superfície da célula com seu domínio extracelular posicionado do lado de fora, e que tiveram a mediação das células agregadas que expressam CDH23, como o de PCDH15 de comprimento total.

 

Para avaliar a capacidade dos mini-PCDH15s para resgatar a audição, três versões foram testadas em AAVs. Camundongos com Usher1F foram injetados com P1 através no corpo do animal. Após quatro semanas após da mini- Injeção AAV de PCDH15 foram realizados um teste ABR e análise histológica. Em P30, os camundongos não injetados eram surdos, mas os camundongos injetados com um mini-A versão PCDH15 demonstraram melhoras auditivas para limiares do tipo selvagem em baixo e médio frequências. Com imagem confocal e sem imunogold, o sinal forte de mini-PCDH15 foi detectado nas pontas dos estereocílios, obtendo sucesso em relação às cócleas P30.

 

Juntos, esses dados sugerem que a estratégia de minigene para Usher1F é uma abordagem promissora para a entrega de genes terapêuticos ao ouvido interno humano e também é muito encorajador para o tratamento da cegueira.

Fonte: http://pro.usherinfo.fr/watch-the-2021-usher-info-vod/

 

 

TESTANDO UMA ABORDAGEM DE TERAPIA GÊNICA DUPLA AAV PARA O TRATAMENTO DA SÍNDROME DE USHER 1F USANDO RETINA DERIVADA DE ORGANOIDES DE UM PACIENTE HUMANO

Joel Waters1,2, Alice Pebay 3,4, Alex Hewitt3,4,5, Anai Gonzalez-Cordero6, Alan Harvey7,8, Livia Carvalho1,9, Carla Mellough1,9

1 Lions Eye Institute, Perth, Austrália Ocidental, Austrália

2 Escola de Ciências Biomédicas, University of Western Australia, Perth, Austrália Ocidental, Austrália

3 Centro de Pesquisa Oftalmológica Austrália, Royal Victoria Eye and Ear Hospital, East Melbourne, Victoria, Austrália

4 Oftalmologia, Departamento de Cirurgia, University of Melbourne, Melbourne, Victoria, Austrália

5 Escola de Medicina, Menzies Institute for Medical Research, University of Tasmania, Hobart, Tasmânia, Austrália

6 Grupo de Medicina - Células-tronco & Organoides e células-tronco, Children’s Medical Research Institute, Faculty of Medicine and Health, University of Sydney, Sydney, New South Wales, Austrália

7 Escola de Ciências Humanas, University of Western Australia, Perth, Austrália Ocidental, Austrália

8 Instituto da Ciência Neurológica e Translacional Perron, Perth, Austrália Ocidental, Austrália

9 Centro de Oftalmologia e Ciências Visuais, University of Western Australia, Perth, Austrália Ocidental, Australia

 

A síndrome de Usher 1F (USH1F) está associada a mutações no gene PCDH15, levando a perda profunda da audição no nascimento e diminuição progressiva da visão desde a primeira infância. Embora os implantes cocleares podem melhorar a perda auditiva relacionada à USH1F, atualmente não há tratamentos para perda visual. Além disso, há uma falta de modelos animais USH1F apropriados com o fenótipo de perda de visão. Este projeto investiga uma terapia de substituição gênica dupla viral adeno-associada (AAV) para disfunção visual USH1F, usando organóides retinianas (ROs) gerados a partir de um paciente com USH1F.  

O tamanho do cDNA de PCDH15 humano (7.154 bp) excede o estudo de ~4,7 kb capacidade dos AAVs. Para superar isso, o PCDH15 foi dividido na construção de AAV 5 'e 3' que remonta in vivo via recombinação homóloga e mecanismos de splicing (método híbrido). ROs foi diferenciado de iPSCs de paciente USH1F usando um método publicado anteriormente. A eficácia em restaurar o ARNm de RO PCDH15 e a expressão da proteína após o tratamento com dois serotipos de AAV conhecidos por terem alta afinidade de fotorreceptores, AAV2 / 9 e AAV2 / Anc80L65, foi avaliado. A eficiência de co-transdução desses serotipos de AAV em ROs fotorreceptores derivados de RO foram primeiro quantificados usando dois AAVs transportando GFP ou construções fluorescentes mCHERRY. Os resultados preliminares confirmam que AAV2 / 9 e AAV2 / Anc80L65 são ambos capazes de co-transduzir células dentro de ROs.

Isso mostrou que os ROs tratados com AAV2 / 9 tiveram uma alteração relativa maior no mRNA de PCDH15 do que ROs tratados com AAV2 / Anc80L65 (2,2x vs 1,3x). A validação adicional desta abordagem terapêutica está em andamento. Este projeto encontrou uma aplicação clínica potencial para um híbrido dual-AAV baseado em terapia gênica USH1F e uso de organóides da retina como modelo de doença USH1F.

Fonte: http://pro.usherinfo.fr/watch-the-2021-usher-info-vod/

NOTÍCIAS CIENTÍFICAS RELACIONADAS AO USH1F

4 DE DEZEMBRO DE 2020

FIGHTING BLINDNESS CANADÁ INVESTIGA A CAUSA DA PERDA DE VISÃO NA SÍNDROME DE USHER

“Ao criar um modelo genético de USH1F usando o peixe-zebra, podemos investigar como os fotorreceptores se desenvolvem e funcionam ao longo do tempo na ausência de um gene PCDH15b funcional. Isso nos permitirá entender melhor como o processo de doença da retina se desenvolve em crianças com USH1F.” Vincent Tropepe, PhD

Fonte: https://www.fightingblindness.ca/news/fbc-researcher-investigating-the-cause-of-vision-loss-in-usher-syndrome/

16 DE JUNHO DE 2020

MODELO DE PEIXE-ZEBRA DE PCDH15 (USH1F): RESUMO DA REUNIÃO ANUAL DA ARVO 2020

Os peixes-zebras por serem modelos ideais para validação rápida e determinação patológica estão sendo usados para desvendar os mecanismos da perda visual e vestibulares hereditárias em USH1F com as novas tecnologias de edição de genoma que inclui o CRISPR / Cas9.

O que isso significa para a síndrome de Usher: Esta técnica poderá ser fundamental para ter opções diagnósticas e terapêuticas para os indivíduos afetados por esta síndrome.

Fonte: https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2767941

 

 

5 DE NOVEMBRO DE 2018

QUATRO NOVOS PROJETOS DE PESQUISA #BERTARELLINEURO ANUNCIADOS

 

A Fundação Bertarelli concedeu bolsas de pesquisa colaborativa para quatro equipes de cientistas da Harvard Medical School (HMS) e do Instituto de Oftalmologia Molecular e Clínica em Basel, Suíça, todos focados em compreender e tratar alguns dos distúrbios sensoriais mais devastadores, como a síndrome de Usher. Dois neurobiologistas do HMS, estudando as origens da surdez - David Corey e Arthur Indzhykulian - estão unindo forças com Botond Roska, especialista em biologia da retina e doenças oculares do Instituto de Oftalmologia Molecular e Clínica em Basel, Suíça, para desenvolver tratamentos para o tipo de síndrome de Usher 1F. Os pesquisadores se concentrarão no desenvolvimento de terapia genética destinada a superar um obstáculo que tem dificultado os esforços terapêuticos até agora: a proteína Usher 1F invulgarmente grande.

O que isso significa para a síndrome de Usher: Esta pesquisa pode abrir a porta para o desenvolvimento de terapias para tratar Usher 1F.

Fonte: https://www.fondation-bertarelli.org/four-new-bertarellineuro-research-projects-announced/?fbclid=IwAR1HfrCoJXGWSJ1y38OsyFEzxbvxkht82cAPF8BBczmFHfzN9aDrj_hP5ow

 

 

11 DE MAIO DE 2017

DESTAQUES DO DIA 4 DA ARVO-2017

por Jennifer Phillips, PhD

Jennifer Phillips, Ph.D. "sobre a definição de ‘Fracasso’”: Divulgar quando as coisas não funcionam e entender PORQUE é um campo de pesquisa realmente importante, embora muitas vezes esquecido. Aqui estão algumas histórias de pesquisa do USH1 das apresentações.

 

Fonte: https://www.usher-syndrome.org/our-story/blog/arvo-2017-day-4-highlights.html

 

 

 

Fonte Usher Syndrome Coalition:

https://www.usher-syndrome.org/what-is-usher-syndrome/ush-gene-specific-research/ush1f-current-research.html

Fonte Arvo - Association for Research in Vision and Ophthalmology:

https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2767941

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