PESQUISA USH3A

GENE: CLRN1
ANO DE IDENTIFICAÇÃO: 2001

Cada projeto de pesquisa listado abaixo incluirá como está os estudos clínicos (clique aqui para saber mais sobre os diferentes estágios na pesquisa continua). Aqui indicamos onde este projeto se enquadra ilustrando seu progresso no sentido de alcançar pessoas vivendo com a síndrome de Usher, conforme as referências citadas.

TERAPIA GÊNICA USH3A

Estudo pré-clinico

 

Astra Dinculescu, Ph.D.:
University of Florida
Dinculescu e sua equipe na University of Florida têm trabalhado no desenvolvimento de abordagens terapêuticas para USH3A, que é causado por mutações em um pequeno gene: Clarin-1 (CLRN1). A transfecção perinatal de células ciliadas em camundongos com uma única injeção do vetor AAV-Clrn1-UTR mostrou preservação da estrutura do feixe capilar e audição ao longo da vida adulta. Além disso, eles estão investigando designs de vetores AAV otimizados para desenvolver um tratamento de terapia gênica para a perda de visão em USH3A com o potencial de fornecer uma base para futuros ensaios clínicos em humanos. 

 

 

DESENVOLVENDO UM MODELO ANIMAL COM USH3A

Estudo pré-clinico

 

Kumar Alagramam, Ph.D.:
Case Western Reserve University
Alagramam está trabalhando com Case Western Reserve University e University Hospitals em Cleveland, OH em uma tecnologia que permite desenvolver um modelo animal mais preciso de perda auditiva associada ao USH3A e que tem o potencial preservar a audição por meio da terapia gênica e servir de base para o desenvolvimento de terapias gênicas para outros tipos de síndrome de Usher. 

 

 

DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS PARA USH3A (MUTAÇÃO N48K)

Estudo pré-clinico

 

Yoshikazu Imanishi, Ph.D .:
Escola de Medicina da Case Western Reserve University
Imanishi e sua equipe estão trabalhando para desenvolver terapias para USH3A com foco na mutação N48K. N48K é uma das mutações mais frequentes em USH3A. Imanishi estuda a proteína clarin-1 (CLRN1) em USH3A com a mutação N48K em células cultivadas. Um estudo demonstrou que a mutação N48K torna a proteína CLRN1 instável. Como resultado da instabilidade, os bastonetes e cones de pacientes com a mutação apresentam uma falta de proteínas CLRN1 funcionais. Imanishi tem experimentado diferentes drogas, como o BF844, que podem estabilizar a proteína CLRN1. 

 

 

 

NOTÍCIAS DE CIÊNCIA RELACIONADAS AO USH2C

 

18 DE OUTUBRO DE 2019

A EXPRESSÃO DE CLARIN-1 EM CAMUNDONGOS ADULTOS E RETINA HUMANA DESTACA UM PAPEL DA GLIA DE MÜLLER NA SÍNDROME DE USHER

 

Este estudo usou o ensaio de hibridização in situ de RNAscope altamente sensível e técnicas de sequenciamento de RNA de célula única para investigar a distribuição de Clrn1 e CLRN1 na retina de camundongo e humana, respectivamente. O padrão de expressão celular do mRNA de Clrn1 é semelhante na retina de camundongos e humanos adultos, com a transcrição de CLRN1 localizada na glia de Müller e fotorreceptores. O estudo gerou um novo camundongo knock-in com um CLRN1 marcado com epítopo de hemaglutinina (HA) e mostrou que CLRN1 é expresso continuamente ao nível da proteína na retina. Após a deglicosilação enzimática e análise de imunoblotting, os cientistas detectaram uma única banda de proteína específica de CLRN1 em homogenatos de retina humana e de camundongo, consistente em tamanho com a isoforma CLRN1 principal. Tomados em conjunto, seus resultados implicam glia de Müller na patologia USH3.

O que isso significa para a síndrome de Usher: conforme demonstrado em estudos anteriores da proteína USH1C no peixe-zebra, a glia de Müller, além dos fotorreceptores, pode estar envolvida na síndrome de Usher.

Fonte: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625146/

 

11 DE JUNHO DE 2019

MEDICAMENTO PARA TRATAR A MALÁRIA PODE ATENUAR A PERDA AUDITIVA HEREDITÁRIA

Este estudo descobriu que um medicamento antimalárico clássico pode ajudar as células sensoriais do ouvido interno a reconhecer e transportar a proteína Clarin-1 para seu local normal na célula. A síndrome de Usher 3A é causada por mutações no Clarin-1. Os pesquisadores descobriram que a proteína mutante Clarin-1 não é transportada adequadamente e, em seguida, testaram drogas que visam o sistema de transporte. Eles descobriram que a droga, a artemisinina, restaura a função das células sensoriais do ouvido interno e, portanto, a audição e o equilíbrio, em peixes-zebra geneticamente modificados para ter versões humanas mutantes da proteína Clarin-1.

O que isso significa para a síndrome de Usher: Este estudo identifica um medicamento que pode ser útil no tratamento da perda auditiva em pacientes com síndrome de Usher 3A.

Fonte: https://case.edu/medicine/about/newsroom/our-latest-news/drug-treat-malaria-could-mitigate-hereditary-hearing-loss

 

18 DE OUTUBRO DE 2017

MODELAGEM E PREVENÇÃO DA PERDA AUDITIVA PROGRESSIVA NA SÍNDROME DE USHER III

Geng R, Omar A., ​​Gopal SR, Chen DH, Stepanyan R, Basch ML, Dinculescu A, Furness DN, Saperstein D, Hauswirth W, Lustig LR, Alagramam KN

 

Os pesquisadores desenvolveram um novo modelo de camundongo USH3 que exibe perda auditiva progressiva de início atrasado e, em seguida, testaram uma terapia viral para preservar a audição nos modelos de camundongo. Seus resultados mostram que a terapia genética é uma abordagem promissora para preservar a audição em pacientes com USH3.

Fonte: https://www.nature.com/articles/s41598-017-13620-9

 

25 DE ABRIL DE 2016

PRIMEIRA PEQUENA MOLÉCULA DE TERAPIA DIRECIONADA PARA MITIGAR A PERDA AUDITIVA NA SÍNDROME DE USHER TIPO 3 | NOTÍCIAS SOBRE TERAPIA BASEADA EM DROGAS

Kumar N Alagramam, Suhasini R Gopal, Ruishuang Geng, Daniel HC Chen, Ina Nemet, Richard Lee, Guilian Tian, ​​Masaru Miyagi, Karine F Malagu, Christopher J Lock, William RK Esmieu, Andrew P Owens, Nicola A Lindsay, Krista Ouwehand, Faywell Albertus, David F Fischer, Roland W Bürli, Angus M MacLeod, William E Harte, Krzysztof Palczewski e Yoshikazu Imanishi 

Um novo estudo publicado na Nature Chemical Biology relata a primeira pequena molécula de terapia direcionada para perda auditiva progressiva em um modelo de rato de USH3, um USH classificado por perda progressiva de audição e visão começando nas primeiras décadas de vida, juntamente com distúrbio de equilíbrio variável.

Fonte: https://www.nature.com/nchembio/articles

 

 

16 DE FEVEREIRO DE 2016

EXPRESSÃO DE CLARIN-1 MEDIADA POR AAV NA RETINA DE CAMUNDONGO: IMPLICAÇÕES PARA USH3A | TERAPIA DE GENES

Astra Dinculescu, Rachel M. Stupay, Wen-Tao Deng, Frank M. Dyka, Seok-Hong Min, Sanford L. Boye, Vince A. Chiodo, Carolina E. Abrahan, Ping Zhu, Qiuhong Li, Enrica Strettoi, Elena Novelli, Kerstin Nagel-Wolfrum, Uwe Wolfrum, W. Clay Smith, William W. Hauswirth .

 

O desafio contínuo de desenvolver um modelo animal que imite os efeitos de Usher III (em particular, a perda de visão) torna impossível para os pesquisadores testar terapias em desenvolvimento usando meios convencionais. Este estudo tem implicações importantes para o desenho de estudos de terapia gênica de forma racional, para produzir Clarin-1 no tipo de célula correto e em níveis que mimetizam sua produção natural.

Fonte: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0148874

 

 

1 DE DEZEMBRO DE 2013

A RETINA DOMINANTE EM CONE E O OUVIDO INTERNO DO PEIXE-ZEBRA EXPRESSAM O ORTÓLOGO DE CLRN1, O GENE CAUSADOR DA SÍNDROME DE USHER HUMANA TIPO 3A

 

Estudos anteriores de cultura de células sugeriram que CLRN1, o gene causador de USH3A, está localizado na membrana plasmática e interage com o citoesqueleto. No entanto, menos se sabe sobre o papel de CLRN1 com a visão porque o modelo de camundongo não exibe um fenótipo da retina e os estudos de expressão em retinas do murino (semelhante ao rato) forneceram resultados conflitantes. Este estudo descreveu a clonagem e análise de expressão do gene CLRN1 do peixe-zebra, e relatou a localização da proteína CLRN1 em células auditivas e visuais desde o embrião até o adulto. Os dados fornecem uma base para explorar o papel do CLRN1 na função e na sobrevivência das células da retina em uma espécie diurna dominante em cones.

 

O que isso significa para a síndrome de Usher: O peixe - zebra pode fornecer um bom modelo para estudos de USH3A.

Fonte: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24045267/

Fonte Usher Syndrome Coalition:

https://www.usher-syndrome.org/what-is-usher-syndrome/ush-gene-specific-research/ush3a-current-research.html

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